Nick Burkhardt, de detective uit Portland, is terug – maar is niet echt zichzelf. Nick is sterker dan ooit, zijn krachten manifesteren zich op nieuwe en onverwachte wijze, zijn partner Hank is er nog en hij is weer samen met zijn geliefde Juliette. Samen gaan ze achter de Wesen criminelen aan, maar dingen om hen heen veranderen. Commisaris Renard houdt zich bezig met de geboorte van een koninklijke baby en de relatie tussen Monroe en Rosalee neemt een nieuwe vorm aan, de lijnen tussen de mensen en Wesen raken steeds meer met elkaar verstrengeld.